Doktora Adayı: Alperen Taciroğlu

EABD: Tıp Bilişimi

Tarih: 30.05.2025 / 10:00

Yer: A-212

Özet: Obscurin ve Trio protein aileleri, kas gelişimi ve nöronal sinyalleşmede önemli rolleri olan evrimsel ilişkili proteinleri temsil eder. Bu çalışmada, kinaz, Dbl-homoloji (DH), CRAL/TRIO ve immünoglobulin olmak üzere dört temel yapısal alanın kapsamlı filogenetik analizi yoluyla, bu protein ailelerinin omurgalı soyları boyunca evrimsel ilişkileri belirlenmiştir. Bulgular, atasal Titin ve Mcf2 proteinlerinin atasal Obscurin ve Trio protein ailelerini oluşturmak için homolog rekombinasyona uğradığı ve sonradan türe özgü adaptasyonlar geçirdiği evrimsel modelini desteklemektedir. İmmünoglobulin alanlarının dizi karşılaştırması, omurgalılar genelinde korunmuş N-terminal ve C-terminal kümeler ortaya çıkarmış ve bu evrimsel model için daha fazla kanıt sağlamıştır.

Bu evrimsel bulgular üzerine, çalışmanın odağı, insan DH alanlarında bildirilen tüm patojenik varyantların üçte birini barındıran Trio N-terminal DH alanına (TrioN) yöneltilmiştir. Trio öncelikle nöronal göç, akson rehberliği ve sinaps oluşumunda işlev görür ve mutasyonları zihinsel engellilik ve otizm spektrum bozuklukları dahil olmak üzere nörogelişimsel bozukluklarla ilişkilidir.

TrioNsight, TrioN ve benzer 12 insan DH alanı için mutasyon etkilerini değerlendirmek üzere tasarlanmış bir meta-tahmin edici olarak geliştirilmiştir. Bu araç, naif-Bayes algoritmasını kullanır ve 294 türden yaklaşık 1500 TrioN benzeri DH alanının yapısal, evrimsel ve fizikokimyasal özelliklerinden yararlanır. TrioNsight, AlphaMissense dahil mevcut tahmin edicilerin performansını aşarak 0.906 Matthews Korelasyon Katsayısına ulaşmıştır. Ek olarak, her pozisyondaki mutasyon etkilerini detaylandıran, klinik değerlendirmeler için potansiyel olarak değerli bir varyant etki haritası sağlanmıştır. Bu yaklaşım, diğer protein aileleri için alana özgü varyant tahmin edicileri oluşturmak için uyarlanabilir standartlaştırılmış bir iş akışı oluşturarak, evrimsel tarih bağlamında gelişmiş varyant yorumlaması için bir şablon sunar.