Yüksek Lisans Adayı: Hüseyin Hilmi Kılınç
EABD: Biyoinformatik
Tarih: 07.01.2025 / 10:00
Yer: A-212
Özet: Somatik mutasyonlar, özellikle kodlamayan bölgelerde, transkripsiyon faktörü (TF)-DNA etkileşimlerini bozarak gen düzenleyici ağları etkileyebilir ve kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Bu nedenle, bu mutasyonların düzenleyici etkileşimler üzerindeki etkilerini keşfetmek için kapsamlı bir analize ihtiyaç vardır. Bu çalışmada, bu somatik mutasyonların TF bağlanma afiniteleri üzerindeki etkisini değerlendiren bir in silico bir analiz hattı geliştirdik. Hesaplama çerçevemizde, 403 insan TF'si için yüksek verimli in vivo (ChIP-seq) ve in vitro protein bağlama mikroarray (PBM) verilerine dayalı olarak, k-mer tabanlı lineer regresyon modelleri oluşturduk. Bu modelleri, stokastik gradyan iniş (SGD) algoritması kullanarak eğittik. Geliştirdiğimiz öngörücü TF modellerini, 560 meme kanseri örneğinden oluşan büyük bir kohort çalışmasındaki somatik mutasyonlara uygulayarak TF bağlanma afinitelerindeki değişiklikleri nicel olarak tahmin ettik ve bu değişiklikleri kazanç fonksiyonu (GOF) veya kayıp fonksiyonu (LOF) etkileri olarak sınıflandırdık. Ayrıca, farklı mutajenik süreçlerin bıraktığı mutasyonel imzalar nedeniyle TF aile genelindeki eğilimlerdeki bozulmaları inceledik. Bu TF bağlanma değişiklikleri, meme kanserinde onkogenler ve tümör baskılayıcı genleri etkileyen potansiyel düzensizlikleri ilişkilendiren, activity-by-contact (ABC) modeli ile türetilmiş muhtemel enhancer-hedef gen haritalarıyla birleştirildi.Meme kanseri moleküler alt tiplerinde TF bozulmalarının farklı desenlerini keşfetmek için alt tipe özgü analizler de gerçekleştirdik. Son olarak, SigProfilerSimulator aracı kullanılarak 560 meme kanseri verisi 100 kez simüle edildi. Bu araç, gözlemlenen sonuçlarımızın istatistiksel analizi için özel olarak hazırlanmış bir sıfır hipotezi oluşturur. Sonuç olarak, oluşturduğumuz analiz hattı, kansere özgü genomlarda düzenleyici etkisi olabilecek somatik mutasyonları önceliklendirerek, kodlamayan mutasyonların kansere olan etkilerini anlamada önemli bir adım sunmaktadır.
