Doktora Adayı: Esra Nalbat
EABD: Sağlık Bilişimi
Tarih: 24.04.2023 / 10:30
Yer: A-212

Özet: Hepatosellüler karsinom (HSK), birincil karaciğer kanserinin en önemli tiplerinden biridir ve dünya çapında en ölümcül ikinci kanserdir. Gelişmiş evre HSK için mevcut hedefe yönelik tedavi seçenekleri sınırlıdır; bu nedenle hasta sağkalımı için tekli veya kombinasyonlu hedefe yönelik ilaç tedavilerinde iyileştirme için kaçınılmaz bir ihtiyaç vardır. İlaç dirençli HCC hücrelerinde ve kanser kök hücrelerinde hedefe yönelik hücresel moleküler ağlara hem in siliko hem de in vivo olarak yönelmek yeni tedaviler için umut verici bir yaklaşımdır. Bu çalışma ile HCC özgül sinyal ağlarının in siliko modellenmesi yoluyla Amrinon, Talidomid, Klorokin fosfat, Sunitinib, Pranlukast, Psödöefedrin hidroklorür, Brigatinib, Lenvatinib ve Regorafenib ve bunların kombinasyonları, HSK için etkin ilaç adayları olarak belirlenmiştir. In vivo, Sunitinib: Psödöefedrin hidroklorür ve Sunitinib: Klorokin fosfat ilaç kombinasyonları HCC hücrelerinde sinerjik sitotoksik etki göstermiş olup, ikincisi en biyoaktif olanıdır. Seçilen ilaç kombinasyonları ile HSK hücrelerinin transkriptom ve proteom analizleri sonuçlarına göre, Wnt/β-katenin, hücre döngüsü ve PI3K/AKT, MAPK ve EMT yollarını değiştirmektedir. Bilinen ilaçların yanı sıra, yeni izoksazol-piperazinlerin biyoaktiviteleri de HCC ve kök hücrelerinde (KKKH) test edilmiştir. Bileşikler 21 ve 23, oksidatif stres bağımlı apoptoz ve hücre döngüsü durdurmuştur. 1 ve 59, KKKH'lerinde sitotoksiktir ve HSK hücrelerinde CD133+/EpCAM+ popülasyon oranını azaltırken OCT4 ve NANOG protein seviyelerini düşürmüştür. Bu nedenle, yeni izoksazol-piperazin bileşikleri HSK hücreleri ve kanser kök hücreleri için lider ilaç molekülleri olarak kullanılabilinirler. Sonuç olarak, bu tez, in siliko belirlenen ve in vitro doğrulanan yeniden yönlendirilen ilaçların ve HSK için ilaç adayları olarak yeni izoksazol-piperazin türevlerinin önemli biyoaktivitelerini sunmaktadır.